А.С. Раджабзода1, О.И. Бобоходжаев2, С.П. Алиев3, П.У. Махмудова1, Х.К. Хисомова1

1 ГУ «Республиканский центр по защите населения от туберкулёза»;

2 Кафедра фтизиопульмонологии ГОУ «ТГМУ им. Абуали ибни Сино»;

3 ГУ «Таджикский научно-исследовательский институт профилактической медицины»

Резюме

Цель исследования: Изучить динамику распространённости туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью M. tuberculosis (МЛУ-ТБ) в Ре- спублике Таджикистан.

Материал и методы: Проведён сравнительный анализ отчётов исследования по изучению распространённости туберкулёза с множественной лекарствен- ной устойчивостью M. tuberculosis в Республике Таджикистан, проведённого при поддержке партнёров по развитию в 2011 и 2017 годах.

Результаты: В течение последних семи лет бремя МЛУ-ТБ среди новых случа- ев увеличилось с 12,5% до 19,9%. Основными факторами роста МЛУ-ТБ явля- ются результаты нескольких взаимодействующих факторов — недостаточное количество ПТП, несоблюдение схемы лечения, неудачное лечение ТБ, отсут- ствие контролируемого лечения, ограничение или прерывание приёма ПТП, плохая их биологическая усвояемость и др.

Заключение: В Таджикистане ранее чаще имело место назначение неадек- ватных схем лечения, связанное с перерывами в поставках препаратов, от- сутствием полного перечня ПТП, единого стандарта лечения, а также низкий социально-экономический статус больного. Всё это благоприятствовало зна- чительному увеличению «резервуара» больного с МЛУ-ТБ и последовательно ухудшало эпидемиологическую ситуацию. В настоящее время немаловажны- ми являются и организационные недочёты в обеспечении принципа лечения под непосредственным наблюдением (DOT) со стороны медицинских работ- ников ПМСП, одного из основополагающих элементов стратегии ВОЗ, что, естественно, не могло не отразиться на увеличении бремени по МЛУ-ТБ.

Ключевые слова: туберкулёз, бре- мя, туберкулёз с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя, выяв- ляемость.

Для цитирования: Раджабзода А.С., Бобоходжаев О.И., Алиев С.П., Махму- дова П.У., Хисомова Х.К. Динамика раз- вития лекарствен- ной устойчивости при туберкулёзе в Республике Таджи- кистан. Евразий- ский научно-меди- цинский журнал

«Сино». 2020; 1-2:

35-40.

Актуальность. Изучение распространённости туберкулёза с множественной устойчивостью возбу- дителя (МЛУ-ТБ) является сложной задачей [1-4] в связи с тем, что в Республике Таджикистан нет воз- можности обеспечить необходимый охват больных туберкулёзом (ТБ) тестами на лекарственную чув- ствительность (ТЛЧ) [5, 6].

Таджикистан является одной из стран, уведомля- ющих о самых высоких уровнях распространённости МЛУ-ТБ в Европейском регионе ВОЗ. Последнее Наци- ональное исследование лекарственной устойчивости

(ИЛУ) было проведено в 2010-2011 годах. Новое На- циональное исследование лекарственной устойчи- вости от 2016-2017 гг. было нацелено на получение обновленной информации об уровне распространен- ности МЛУ-ТБ в стране, и оказать помощь в прогнози- ровании количества лекарственных средств, необхо- димая для лечения пациентов с МЛУ-ТБ [5-7].

Цель исследования. Изучить динамику распро- странённости туберкулёза с множественной лекар- ственной устойчивостью M. tuberculosis в Республике Таджикистан.

Материал и методы. Проведён сравнительный анализ отчётов исследования по изучению распро- странённости туберкулёза с множественной лекар- ственной устойчивостью M. tuberculosis в Республике Таджикистан, проведённого при поддержке партнё- ров по развитию в 2011 и 2017 годах.

Результаты и их обсуждение. С 2009 года Наци- ональная противотуберкулёзная программа (НТП) Таджикистана реализует Программное лечение ту- беркулёза с лекарственной устойчивостью (ПЛТЛУ), направленное на обеспечение 100% охвата страны. В стране с 2015 г. также начато внедрение более корот- ких (9-12 месяцев) курсов лечения МЛУ-ТБ (в рамках пилотных районов).

Также прилагаются значительные усилия для улучшения системы мониторинга и оценки показате- лей программы борьбы с ТБ. Одним из инструментов является система электронного управления данны- ми (Open MRS). После того, как система начнёт функ-

ционировать на национальном уровне, она позволит проводить постоянный контроль устойчивости к лекарственным средствам, генерируя достоверную информацию о распространённости устойчивости к противотуберкулёзным препаратам (ПТП), включая профили устойчивости к МЛУ-ТБ.

Информация, собранная посредством Общена- ционального исследования лекарственной устойчи- вости, которое проводилось в 2010-2011 гг. выявило, что доля случаев МЛУ-ТБ в Таджикистане состав- ляла 12,5% среди новых случаев и 53,6% (40-50%) среди ранее пролеченных. На основе метода кла- стерной выборки исследование охватило случайно отобранные диагностические и лечебные противо- туберкулёзные учреждения. Выборка носила репре- зентативный характер с охватом всей территории Таджикистана и включала новые случаи положи- тельные по мазку мокроты и все случаи повторного лечения.

В последние годы противотуберкулёзная лабора- торная сеть в Таджикистане значительно расширила свои возможности в области диагностики туберкулёза и тестирования лекарственной устойчивости для пре- паратов первого и второго ряда. С 2014 года НТП при- ступила к внедрению экспресс молекулярных методов, посредством установки 14 аппаратов GeneXpert в пери- ферийных и промежуточных лабораториях, и сделав их доступными для всего населения. При поддержке международных партнерских организаций и доноров (ЮСАИД, ГФСТМ, KfW) НТП в сжатые сроки расширила использование молекулярных методов. Дополнитель- ные 32 аппарата GeneXpert были закуплены на средства ГФСТМ в 2017 г. и распределены в периферийные про- тивотуберкулёзные лаборатории и поликлиники. LPA для препаратов первого и второго ряда был внедрён во всех лабораториях промежуточного уровня в 2016 г.

Эффективное использование доступных диагно- стических методов было поддержано в виде разра- ботки диагностического алгоритма, который был согласован между всеми национальными и между- народными партнёрами для обеспечения доступа к экспресс молекулярному тестированию для диагно- стики ТБ и МЛУ-ТБ, а также для обеспечения доступа к услугам более высокого уровня для ТЛЧ на ПТП 1 и 2 ряда посредством фенотипических методов.

Национальная референc-лаборатория, поддержи- ваемая со стороны Супранациональной лаборатории при Институте города Гаутинг и других международ- ных партнёров, сыграла ключевую роль в реализации лабораторных стандартов качества и, в целом, до- ступности современных экспресс методов выявления ТБ, МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ [8-10]. НРЛ принимает регуляр- ное участие в инициативе ВОЗ по обеспечению каче- ства ТЛЧ и имеет сертификат касательно успешного завершения панельных испытаний ТЛЧ для препара- тов первого и второго ряда. Решение о проведении всех необходимых лабораторных испытаний для ИЛУ в Национальной референс-лаборатории основыва- лось на доступности всех диагностических методов и успешном завершении внешнего контроля качества (ВКК) при тестировании панелей для ПТП 1 и 2 ряда в 2014 и 2015 годах.

Последнее исследование предназначалось для измерения соотношения устойчивости МБТ к ПТП с использованием стандартных лабораторных мето- дов и структуры выборки, которая включает в себя все бактериологически подтверждённые новые и ранее пролеченные случаи заболевания ТБ, зареги- стрированные со стороны НТП Таджикистана в те- чение периода исследования, с июня 2016 года по июнь 2017 года. Исследование было разработано как перекрёстное исследование устойчивости к ПТП с ис- пользованием бактериологически подтверждённых случаев ТБ, подтверждённых микроскопией мазка, посевом или молекулярными испытаниями на мазке, посредством таких технологий как Xpert MTB / RIF и MTBDRplus / sl [11, 12].

Исследование охватило всю территорию Тад- жикистана, включая все регионы, с участием всех диагностических и лечебно-профилактических уч- реждений при НТП. Каждому участвующему учреж- дению был назначен трёхзначный код, который был включён в уникальный код пациента, что позволило с лёгкостью идентифицировать отдельно взятого па- циента, а также эффективно реализовать процедуры для перекрёстной проверки качества информации, собранной в базе данных ИЛУ.

Информация об устойчивости МБТ к ПТП, собран- ная во время этого исследования, нами была сопо- ставлена с данными, полученными в ходе первого об- щенационального ИЛУ (июнь 2010 года — июнь 2011 года).

Таким образом, за последние 7 лет (рис. 1) разви- тие случаев МЛУ-ТБ среди новых случаев возросло на 7,4% (р<0,05), а среди ранее леченных случаев снизи- лось на 12,5% (р<0,05).

Рис. 1. Сравнение показателей МЛУ-ТБ первого и второго общенационального ИЛУ

Повышенный уровень устойчивости среди новых случаев заболевания туберкулёзом за последние 7 лет также отмечен для всех тестируемых ПТП 1 ряда, достигающего почти двукратного роста для Рифам- пицина и Изониазида и более чем двукратного роста для Этамбутола и Стрептомицина.

То, что остаётся неизменным, — это профили устойчивости с преобладанием резистентности ко всем четырём препаратам 1 ряда — HRSE — и трём пре- паратам первого ряда — HRS. Однако неблагоприятная ситуация указывает на снижение профиля HRS и рост профиля HRSE, что указывает на дальнейший эффект усиления резистентности в общей картине устойчи- вости к ПТП 1 ряда. Такая же картина была обнаруже- на и у ранее пролеченных пациентов (рис. 2 и 3).

Таким образом, сравнительное изучение резуль- татов двух исследований показало, что за период длительностью в 7 лет (2011 и 2017 гг.) бремя МЛУ-ТБ в Таджикистане среди новых случаев заболевания возросло с 12,5% (в 2011 году), до 19,9% (в 2017 году) (р<0,05). Этот рост не наблюдается среди ранее про- леченных случаев, где отмечается снижение с 53,6% (2011), до 41,1% (2017) (р<0,05). Удельный вес ШЛУ ТБ среди новых случаев МЛУ-ТБ составил 15,2% (ИЛУ 2011г. – 12,7%), среди ранее леченных случаев ТБ – 8,3% (ИЛУ 2011г. – 21,3%) (р<0,05).

Рис. 2. Сравнение моделей устойчивости МЛУ-ТБ среди новых случаев

Рис. 3. Сравнение моделей устойчивости МЛУ-ТБ среди ранее пролеченных случаев

Значительный рост МЛУ среди новых больных свидетельствует о серьёзной проблеме инфекци- онного контроля. Этот факт дополнительно под- тверждается тем фактом, что большинство пациен- тов с МЛУ, которые никогда не лечились ранее, уже устойчивы ко всем 4 ПТП 1 ряда. Контакт с больными ТБ подтверждён как фактор риска для инфицирова- ния МЛУ-ТБ (р<0,001), где наиболее затронутая воз- растная группа — это люди от 35 до 44 лет (p<0,001).

Также доказано, что лекарственная устойчивость МБТ у впервые выявленных больных имеет серьёз- ные последствия не только для самого больного, но и для населения в целом, так как не излеченные боль- ные являются резервуаром особо опасной инфекции и источником распространения среди здоровых. Обе- спечение и соблюдение адекватных мер инфекцион- ного контроля, в особенности, если пациент получает лечение в амбулаторных условиях, особенно, если пациент проживает в сельской местности, требует отдельного внимания, начиная с назначения ответ- ственных лиц со стороны специалистов санитарно-э- пидемиологического надзора, а также расширения программ по повышению уровня информированно- сти населения о путях распространения туберкулёз- ной инфекции.

НТП должен обеспечить доступ к посеву и ТЛЧ для всех больных ТБ, включая пациентов, диагности- рованных с помощью микроскопии мазка, и тех, кто диагностирован на основании клинических симпто- мов.

Устойчивость к ПТП 2 ряда, также означает увели- чение числа всех тестируемых пациентов как новых, так и ранее пролеченных. Высокий уровень устойчи- вости к ПТП 2 ряда привел к высоким уровням ШЛУ и при ШЛУ-ТБ.

НРЛ необходимо еще больше укрепить потенциал для более точного тестирования ПТП 2 ряда, а также расширить спектр тестов ПТП 2 ряда, и внедрить ТЛЧ для новых ПТП, чтобы создать прочную основу для выбора подходящих режимов лечения и лучшего кли- нического ведения пациентов с МЛУ-ТБ и программы в целом.

В Республике Таджикистан ранее чаще имело ме- сто назначение неадекватных схем лечения, связан- ное с перерывами в поставках препаратов, отсутстви- ем полного перечня ПТП, единого стандарта лечения, а также низкий социально-экономический статус больного. Всё это благоприятствовало значительно- му увеличению «резервуара» больного с МЛУ-ТБ и последовательно ухудшало эпидемиологическую си- туацию.

В настоящее время немаловажным являются и организационные недочёты в обеспечении принципа лечения под непосредственным наблюдением (DOT) со стороны медицинских работников ПМСП, одного из основополагающих элементов стратегии ВОЗ, что, естественно, не могло не отразиться на увеличении бремени по МЛУ-ТБ.